COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN DE TAU

Solicitante

Inventores (6)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

Se describen oligonucleótidos antisentido (ASO) de proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y conjugados de ASO de MAPT, y métodos de uso de los ASO de MAPT y los conjugados de ASO de MAPT para tratar trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer. Reivindicación 1: Un conjugado de oligonucleótido antisentido (ASO) de proteína tau asociada a microtúbulo (MAPT) que comprende un dímero de polipéptido Fc dirigido al receptor de transferrina (TfR) y un ASO de MAPT, donde: (a) el dímero de polipéptido Fc dirigido a TfR comprende (i) un primer polipéptido Fc; (ii) un segundo polipéptido Fc, donde el segundo polipéptido Fc comprende un dominio constante modificado que se une específicamente al receptor de transferrina humana 1 (TfR) y comprende una secuencia que tiene por lo menos 90% de identidad de secuencia con respecto a SEQ ID Nº 12, donde el segundo polipéptido Fc forma un dímero Fc con el primer polipéptido Fc, (b) el ASO de MAPT comprende: 5’−ALxdmCLxemCLxfTTApaApbGpcTATTACTxgTLxhGLximCL−3’ (SEQ ID Nº 111) o 5’−CLxdTLxeGxfTpjTpkAplGpmA*C*A*T*T*CpnApoT*TxgCLxhTLxiCL−3’ (SEQ ID Nº 112) donde AL, mCL, GL, y TL son nucleósidos bloqueados adenina, 5-metilcitosina, guanina, y timina, respectivamente; A, C, G, y T son nucleósidos desoxiadenosina, desoxicitidina o 5-metildesoxicitidina, desoxiguanidina, y desoxitimidina, respectivamente; cada p es de manera independiente una unión de internucleósido de fosforotioato (PS) o una unión de internucleósido estabilizante; cada x es de manera independiente una unión de internucleósido de PS, una unión de internucleósido de fosfodiéster (PO), o una unión de internucleósido estabilizante; y cualquier unión de internucleósido que no sea una unión de internucleósido estabilizante es una unión de internucleósido de PS o una unión de internucleósido de fosfodiéster; y donde el primer polipéptido Fc está unido al ASO de MAPT. Reivindicación 47: Una composición farmacéutica que comprende el conjugado de ASO de MAPT de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 34 o el ASO de MAPT de cualquiera de las reivindicaciones 35 - 46 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 48: Un método para generar una célula neuronal con menor expresión de tau, donde el método comprende suministrar a la célula neuronal el conjugado de ASO de MAPT de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 34, el ASO de MAPT de cualquiera de las reivindicaciones 35 - 46, o la composición farmacéutica de la reivindicación 47, donde el ASO de MAPT disminuye el nivel de expresión de un gen MAPT endógeno en la célula neuronal.