COMPUESTOS PARA EL MEJORAMIENTO DE LA PRODUCCIÓN VIRAL

Solicitante

Inventores (4)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

En la presente, se proporcionan métodos para mejorar (por ejemplo, aumentar) la producción de partículas virales (por ejemplo, de AAV) en células de mamíferos (por ejemplo, células HEK293 o HEK293T) usando inhibidores selectivos de HDAC6 (por ejemplo, los compuestos de la fórmula (1), la fórmula (2) o la fórmula (3)). Determinados métodos descritos en la presente alcanzan un rendimiento significativamente mayor de títulos virales (por ejemplo, 2 o más veces mayor rendimiento) que los métodos conocidos en la técnica. Reivindicación 1: Un método de producción de partículas virales y/o de aumento del título de partículas virales, que comprende: transfectar o transducir células en un cultivo celular con partículas virales o un vector viral recombinante que se empaquetará en las células en partículas virales añadir al cultivo celular un inhibidor selectivo de HDAC6; y cultivar las células en el cultivo celular. Reivindicación 5: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde el virus en las partículas virales o el vector viral recombinante es un adenovirus, un virus adenoasociado (AAV), un lentivirus, un retrovirus, un virus del herpes, un virus del herpes simple, un virus vaccinia, un virus de la gripe, un rotavirus, un virus de la hepatitis A, un virus CMV, un virus RSV, un rotavirus, un virus de la estomatitis vesicular o un virus de la rabia. Reivindicación 16: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto que tiene la fórmula (1y), o una de sus sales, en donde: X1 es S; Ra se selecciona del grupo formado por H, halógeno y alquilo C1-3; R1 es un compuesto de fórmula (a) o (b); R2 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi y cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R3 es H o alquilo; R4 se selecciona del grupo formado por alquilo, -(SO2)R2, -(SO2)NR2R3 y -(CO)R2; y R5 es arilo o heteroarilo; o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Reivindicación 26: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la fórmula (1c), o una de sus sales, en donde: Ra se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo C1-3, cicloalquilo, haloalquilo y alcoxi; R2 se selecciona del grupo formado por alquilo, alcoxi y cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R3 es H, alquilo o arilo; en donde: R4 seleccionado del grupo que consiste en H, - (SO2)R2, -(SO2)NR2R3, -(CO)R2, -(CONR2R3), arilo, arilheteroarilo, alquilenarilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo y alcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R5 es arilo, arilheteroarilo, alquilenarilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo, haloalquilo y alcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Reivindicación 27: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la fórmula (1k), o una de sus sales, en donde: Rb es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CN, haloalquilo, o haloalcoxi; y R4 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Reivindicación 48: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde el inhibidor selectivo de HDAC6 es un compuesto de la fórmula (2), en donde n es 0 o 1; X es O, NR4 o CR4R4’; Y es un enlace, CR2R3 o S(O)2; R1 se selecciona del grupo formado por H, amido, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)- carbociclilo, -(CH2)-heterociclilo, -(CH2)-arilo y -(CH2)-heteroarilo; o bien R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o bien R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclilo o heterociclilo; y R4 y R4’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, alquilo, -CO2-alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)-carbociclilo, -(CH2)-heterociclilo, - (CH2)-arilo y -(CH2)-heteroarilo; o bien R4 y R4’ tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclilo o heterociclilo; donde cada alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido de forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo, oxo, hidroxi, alcoxi, -OCH3, -CO2CH3, -C(O)NH(OH),-CH3, morfolina y -C(O)N-ciclopropilo. Reivindicación 53: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde el inhibidor selectivo de HDAC6 no es rocilinostat.