CONJUGADOS DE ANTICUERPO-FARMACO DIRIGIDOS A GLIPICANO-3 Y MÉTODOS DE USO

Solicitante

Inventores (4)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

En la presente se describen conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) que comprenden una construcción de anticuerpo que se une a glipicano-3 (GPC3) humano conjugado con un análogo de camptotecina con la fórmula (1). Los ADC son útiles como agentes terapéuticos, en particular, en el tratamiento del cáncer. Reivindicación 1: Un conjugado de anticuerpo-fármaco con la fórmula (X): T-[L-(D)m]n (X) en donde: m es un número entero entre 1 y 4; n es un número entero entre 1 y 10; T es una construcción de anticuerpo anti-GPC3 (glipicano-3), que comprende un dominio de unión al antígeno que se une a GPC3 humano, el dominio de unión al antígeno comprende: una secuencia de aminoácidos de CDR1 de cadena pesada (HCDR1) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 6, una secuencia de aminoácidos de CDR2 de cadena pesada (HCDR2) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 7, y una secuencia de aminoácidos de CDR3 de cadena pesada (HCDR3) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 8, y una secuencia de aminoácidos de CDR1 de cadena ligera (LCDR1) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 18, una secuencia de aminoácidos de CDR2 de cadena ligera (LCDR2) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 19, y una secuencia de aminoácidos de CDR3 de cadena ligera (LCDR3) que comprende la secuencia tal como se indica en la SEQ ID Nº 17; L es un enlazador, y D es un compuesto con la fórmula (1) en donde: R1 se selecciona de: -H, -CH3, -CHF2, -CF3, -F, -Br, -Cl, -OH, -OCH3, -OCF3 y -NH2, y R2 se selecciona de: -H, -CH3, -CF3, -F, -Br, -Cl, -OH, -OCH3 y -OCF3, y en donde: cuando R1 es -NH2, R es R3 o R4, y cuando R1 es distinto a -NH2, R es R4; R3 se selecciona de: -H, -alquilo C1-C6, - cicloalquilo C3-C8, -(alquilo C1-C6)-O-R5, un resto de fórmula (2), -CO2R8, -arilo, -heteroarilo y -(alquilo C1-C6)-arilo; R4 se selecciona de: los restos del grupo de fórmulas (3); R5 se selecciona de: -H, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -arilo, - heteroarilo, -arilo y -(alquilo C1-C6)-arilo; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente de: -H, -alquilo C1-C6, - cicloalquilo C3-C8, -(alquilo C1-C6)-O-R5, -heterocicloalquilo C3-C8 y -C(O)R17; R8 se selecciona de: -H, -alquilo C1-C6, - cicloalquilo C3-C8 y -heterocicloalquilo C3-C8; cada R9 se selecciona independientemente de: -H, -alquilo C1-C6, - cicloalquilo C3-C8, -arilo, -heteroarilo y -(alquilo C1-C6)-arilo; cada R10 se selecciona independientemente de: -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -NR14R14’, -arilo, -heteroarilo y -(alquilo C1-C6)-arilo; R10’ se selecciona de: -H, -alquilo C1-C6, - cicloalquilo C3-C8, -arilo, -heteroarilo, -(alquilo C1-C6)-arilo; R11 se selecciona de: -H y -alquilo C1-C6; R12 se selecciona de: - H, -alquilo C1-C6, -CO2R8, -arilo, -heteroarilo, -(alquilo C1-C6)-arilo, -S(O)2R16 y un resto de fórmula (4); R13 se selecciona de: -H y -alquilo C1-C6; cada uno de R14 y R14’ se selecciona independientemente de: -H, alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8 y -heterocicloalquilo C3-C8; R16 se selecciona de: -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -arilo, -heteroarilo y -(alquilo C1-C6)-arilo; R17 se selecciona de: -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -heterocicloalquilo C3-C8, -(alquilo C1-C6)-heterocicloalquilo C3-C8, -arilo, -heteroarilo y -(arilo C1-C6)-arilo; R18 y R19, tomados en conjunto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3- C8 y -(alquilo C1-C6)-O-R5; cada uno de R24, R25 y R26 -alquilo C1-C6; cada uno de Xa y Xb se selecciona independientemente de: NH, O y S, y Xc se selecciona de O, S y S(O)2, con la condición de que el compuesto es distinto a (S)-9-amino-11-butil-4-etil-4-hidroxi-1,12-dihidro-14H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H)-diona. Reivindicación 2: El conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dominio de unión al antígeno comprende: a) un dominio VH que tiene al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 29 y un dominio VL que tiene al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 30, o b) un dominio VH que tiene al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 27 y un dominio VL que tiene al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 28. Reivindicación 33: El conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde la construcción de anticuerpo anti-GPC3 comprende: a) dos cadenas pesadas, cada una comprende la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 35, y dos cadenas ligeras, cada una comprende la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 36, o b) dos cadenas pesadas, cada una comprende la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 37, y dos cadenas ligeras, cada una comprende la secuencia indicada en la SEQ ID Nº 38. Reivindicación 36: Un método para inhibir la proliferación de células cancerosas que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34. Reivindicación 37: Un método para destruir las células cancerosas que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del conjugado anticuerpo-fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34.