FORMULACIONES SÓLIDAS Y FORMAS POLIMÓRFICAS DE INHIBIDORES INDOLÍNICOS DE KIF18A

Solicitante

Inventores (4)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

Una formulación farmacéutica sólida, que comprende: (1) un compuesto de fórmula (A). Una forma cristalina de un compuesto de fórmula (A-1). Un método para preparar la formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 49, en donde el proceso comprende secar por pulverización una solución de un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero para obtener una dispersión sólida amorfa del compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método para preparar la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 50 - 202, que comprende formar una mezcla del compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetona, acetato de isobutilo, agua, nitrilo de acetona, 1-butanol, dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, nitrometano, tolueno, dimetilsulfóxido, dioxano, ciclopentilo metiléter, tert-amil metil éter, 2-etoxietanol, acetato de etilo, etanol, hexafluoroisopropanol, diisopropil éter, metiletilcetona, hexano, metanol, 2-metiltetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidona, 2,2,2-trifluoroetanol, 1-propanol, alcohol isopropanol, metilciclohexano, tetrahidrofurano, anisol, metilisopropilcetona, éter dipropílico, cloroformo, alcohol tertamílico y cualquier mezcla de los mismos. Un método para preparar una forma sustancialmente amorfa de un compuesto de fórmula (A), que comprende (1) formar una mezcla de un compuesto de fórmula (A) y un disolvente seleccionado del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida (DMF), agua y mezclas de estos; (2) aislar el sólido de la mezcla de (1); (3) lavar el sólido de (2) con agua; y (4) secar el sólido de (3) a temperatura ambiente; en donde: el anillo A es arilo C6-14 o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa4C(O)ORa5, -NRa6Ra7, -N=S(O)Ra8Ra9, -ORa10, -S(O)Ra11, - S(O)(NRa12)Ra13, -S(O)2NRa14Ra15, -S(O)2Ra16, -(CRa17Ra18)0-1C(O)NRa19Ra20, -SRa21, -C(O)Ra22, y alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, ciano, cicloalquilo C3-10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada uno de Ra1 - Ra22 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-14, o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, -OH, -O(alquilo C1-6), alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -S(alquilo C1-6), =CR1a1R1a2, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, y - O(alquilo C1-6), en donde cada uno de R1a1 y R1a2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; el anillo B es cicloalquilo C5-7, cicloalquenilo C5-7, o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en donde uno o dos de los átomos del anillo son, cada uno, oxígeno, y los átomos restantes del anillo son, cada uno, carbono; m es 2; los dos grupos RB se unen al mismo átomo de carbono en el anillo B y se toman junto con el átomo de carbono al que se unen para formar cicloalquilo C3-7; Y1 es N o CRC1; Y2 es N o CRC2; Y3 es N o CRC3; Y4 es N o CRC4; en donde no más de tres de Y1, Y2, Y3, e Y4 son N; cada uno de RC1 - RC4 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, -OH, -NO2, -C(O)NRc1Rc2, -NRc3Rc4, -NRc5S(O)2Rc6, -P(O)Rc7Rc8, - N=S(O)Rc9Rc10, -S(O)(NRc11)Rc12, -S(O)2Rc13, -NRc14C(O)ORc15, -NRc16S(O)2(CH2)1-6NRc17C(O)Rc18, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -OH; cada uno de Rc1 - Rc18 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-10, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -OH.