INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DE KRAS Y MÉTODOS DE USO

Solicitante

Inventores (5)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

La presente divulgación proporciona compuestos útiles para la inhibición de KRAS G12D, G12V, G12A, G12S, G13D, Q61H, Q61L o G12C. Los compuestos tienen una fórmula general (1’) en donde las variables de la fórmula (1’) se definen en la presente. Esta divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, usos de los compuestos y composiciones para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1’) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en dónde; Z es C-H, C-halógeno, C-CN, alquilo C-C1-4, haloalquilo C-C1-4, alcoxi C-C1-4, haloalcoxi C-C1-4, cicloalquilo C-C3-7 o N; Q es CH, C-halógeno, alquilo C-C1-4, haloalquilo C-C1-4 o N; B es un heterocicloalquilo de 4 - 15 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados independientemente de O, S y N; p es 0, 1, 2 o 3; q es 0, 1, 2 o 3; cada Rx es independientemente hidroxilo, halógeno, oxo, ciano, -N(Rz)2, alquilo C1-4, deuteroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, heteroarilo de 5 - 7 miembros, -S(O)2-C1-4alquilo, -S(O)2N(Rz)2, -C(O)Rz, -C(O)ORz, -C(O)N(Rz)2, -C1-4 alquileno-C(O)-C1-4 alquilo, -C1-4 alquileno-C(O)N(Rz)2, C1-4 alquileno-S(O)2-C1-4 alquilo, o -S-C1-4 alquilo; L es un enlace alquileno C1-6, -O-alquileno C1-6, -S-alquileno C1-6, NRz, O o S, en donde cada cadena alquileno C1-6, -O- alquileno C1-6 y -S-alquileno C1-6 está sustituida con 0 - 2 apariciones de R2; -L1-L2- es -L2, -N(Rz)C(O)-L2, -C(O)-L2-, - OC(O)-L2, -C(O)O-L2, -OC(O)-O-L2, -OC(S)-O-L2, -O-L2, -N(Rz)C(O)O-L2, -OC(O)N(Rz)-L2, -N(Rz)-L2, -S(O)2-L2, -S-L2, - S(O)-L2, C1-4 alquileno-C(O)-L2, C1-4 alquileno-C(O)O-L2, -C1-4 alquileno-OC(O)O-L2, -C1-4 alquileno-OC(O)-L2, -C1-4 alquileno-O-L2, -C1-4 alquileno-S(O)2-L2, -C1-4 alquileno-S-L2, -C1-4 alquileno-S(O)-L2, -O-heteroarilo de 5 - 6 miembros-L2, alquileno-C1-4-heteroarilo de 5 - 6 miembros-L2, hidroxialquileno-C1-4-heteroarilo de 5 - 6 miembros-L2 o un heteroarilo de 5 - 6 miembros-L2; L2 es alquileno C1-6, alquileno C1-6-O-, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-7, alquileno C1-4-cicloalquileno C3-7, haloalquileno C1-4-cicloalquileno C3-7, cicloalquileno C3-7-alquileno C1-4, hidroxialquileno C1-6 o haloalquileno C1-6; R1 es hidrógeno, hidroxilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 4 - 15 miembros, en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye con 0 - 3 apariciones de R5; R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o dos R2 en los mismos átomos de carbono o átomos adyacentes se pueden tomar conjuntamente para formar un cicloalquilo C3-7; A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 - 10 miembros y está sustituido con q apariciones de R6; R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-7 o ciano; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, oxo, -T-Ry, hidroxilo, -N(Rz)2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alquinilo-O-C2-4; cada R6 es independientemente halógeno, hidroxilo, ciano, -N(Rz)2, -C(O)Rz, -C(O)ORz, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquinilo C2- 4 o cicloalquilo C3-6 o dos R tomados juntos en átomos de carbono adyacentes forman un cicloalquilo C3-7; T es alquileno 6 C1-4, -S(O)2-, -C(O)-, -alquilen C1-4-C(O)-, alquilen C1-4-S(O)2- o -S-; Ry es halógeno, oxo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, ciano o -N(Rz)2; y cada Rz es hidrógeno o alquilo C1-4.