MOLÉCULAS DE UNIÓN

Solicitante

Inventores (6)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

La presente invención se refiere a moléculas de unión que comprenden dominios variables del receptor de células T (TCR) y que pueden unirse a un complejo péptido PRAME-HLA. En particular, la presente invención se refiere a moléculas de unión que se unen a PYLGQMINL (SEQ ID Nº 1) en complejo con HLA-A24. La invención también se refiere al uso de tales moléculas para el tratamiento de enfermedades malignas. Reivindicación 1: Una molécula de unión que comprende un dominio variable de cadena  de TCR y un dominio variable de cadena  de TCR, en donde la molécula de unión tiene la propiedad de unirse a PYLGQMINL (SEQ ID Nº 1) en complejo con HLA-A24, en donde cada uno del dominio variable de cadena  y el dominio variable de cadena  comprende FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, donde FR es una región de marco y CDR es una región determinante de complementariedad, en donde (a) la molécula de unión contacta con al menos los residuos P1, Q5, I7 y N8 del péptido PYLGQMINL (SEQ ID Nº 1) cuando la molécula de unión está unida a PYLGQMINL (SEQ ID Nº 1) en complejo con HLA- A24; y/o (b) la CDR3 de la cadena  comprende la secuencia X-X-X-X-P-N/H-R/H-X-X-X-X-X (SEQ ID Nº 125), la CDR1 de la cadena  comprende la secuencia X-X-X-L/Y-X (SEQ ID Nº 126), la CDR2 de la cadena  comprende la secuencia X-Y-X-X-X-X (SEQ ID Nº 127), y la CDR3 de la cadena  comprende la secuencia X-X-X-V/I-W-S-S/I/N-G-X-X-S-A/S-X-X- X-X (SEQ ID Nº 128), donde X es cualquier aminoácido. Reivindicación 6: Una molécula de unión que comprende un dominio variable de cadena  de TCR y un dominio variable de cadena  de TCR, en donde la molécula de unión tiene la propiedad de unirse a PYLGQMINL (SEQ ID Nº 1) en complejo con HLA-A24, en donde cada uno del dominio variable de cadena  y el dominio variable de cadena  comprende FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, donde FR es una región de marco y CDR es una región determinante de complementariedad, en donde (a) las CDR de cadena  tienen las siguientes secuencias: CDR1 - SSYSPS (SEQ ID Nº 5), opcionalmente con una, dos o tres mutaciones en la misma, CDR2 -YIGNVTLV (SEQ ID Nº 27), opcionalmente con una, dos, tres o cuatro mutaciones en la misma, CDR3 - VVGAPHHNDKII (SEQ ID Nº 30), opcionalmente con una, dos, tres o cuatro mutaciones en la misma, y/o (b) las CDR de cadena  tienen las siguientes secuencias: CDR1 - SGDYS (SEQ ID Nº 32), opcionalmente con una, dos o tres mutaciones en la misma, CDR2 - YYNAEE (SEQ ID Nº 35), opcionalmente con una, dos o tres mutaciones en la misma, CDR3 - ASSIWSIGGASSGNLS (SEQ ID Nº 41), opcionalmente con una, dos, tres, cuatro o cinco mutaciones en la misma. Reivindicación 22: Una molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la región extracelular de un dominio constante de la cadena  de TCR, opcionalmente truncado en el extremo C por hasta 15 aminoácidos, y/o la región extracelular de un dominio constante de la cadena  de TCR, opcionalmente truncado en el extremo C por hasta 15 aminoácidos. Reivindicación 49: Un ácido nucleico que codifica la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los dominios variables de las cadenas  y  de TCR están codificados dentro de un único marco de lectura abierto, o dentro de dos marcos de lectura abiertos distintos. Reivindicación 50: Un vector de expresión que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 49. Reivindicación 51: Una célula que alberga (a) el vector de expresión de la reivindicación 50; o (b) un primer vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica un primer polipéptido que comprende el dominio variable de la cadena  de TCR de la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y un segundo vector de expresión que comprende un ácido nucleico que codifica un segundo polipéptido que comprende el dominio variable de la cadena  de TCR de la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48. Reivindicación 52: Una célula de origen no natural y/o purificada y/o modificada genéticamente, preferiblemente una célula T, que presenta la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48. Reivindicación 53: Una composición farmacéutica que comprende la molécula de unión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, un ácido nucleico según la reivindicación 49, un vector de expresión según la reivindicación 50 y/o una célula según la reivindicación 51 o 52, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 57: Un método para producir la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, comprendiendo el método a) mantener la célula de la reivindicación 51 en condiciones adecuadas para la expresión de la molécula de unión, y b) aislar la molécula de unión. Reivindicación 58: Un método para producir la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, comprendiendo el método a) proporcionar una primera célula capaz de expresar un primer polipéptido que comprende el dominio variable de la cadena  de TCR de la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y una segunda célula capaz de expresar un segundo polipéptido que comprende el dominio variable de la cadena  de TCR de la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; b) mantener la primera célula en condiciones adecuadas para la expresión del primer polipéptido y mantener la segunda célula en condiciones adecuadas para la expresión del segundo polipéptido; c) aislar el primer y el segundo polipéptido de las células; y d) complejar el primer y el segundo polipéptido para formar la molécula de unión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.