OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE HURLER

Solicitante

Inventores (4)

Clasificación Internacional de Patentes (IPC)

Resumen técnico

La invención describe oligonucleótidos antisentido que son capaces de provocar la desaminación específica de una adenosina diana en una molécula de ARN diana en una célula eucariota en una inosina, en donde dicho oligonucleótido es para uso en el tratamiento de MPS 1, preferentemente síndrome de Hurler, y más aún para la desaminación de adenosinas diana que son parte de un codón de parada prematuro presente en el pre-ARNm de IDUA humano o ARNm de IDUA. Reivindicación 1: Un oligonucleótido antisentido de edición de ARN (ASO) que forma un complejo bicatenario con una molécula de ARN de IDUA humano, en donde la molécula de ARN comprende una adenosina diana en la posición 1205 en la SEQ ID Nº 135, opcionalmente en donde el ASO tiene 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 nucleótidos de longitud, en donde el ASO comprende la secuencia de nucleótidos: 5’-…m5CeZd*Ad^GmAf*Ge…-3’, en donde: i) m5Ce es una 5-metil-citidina que comprende una sustitución ribosa 2’-O-metoxietilo (2’-MOE); ii) Zd es un desoxirribonucleósido que se encuentra directamente opuesto a la adenosina diana y comprende una base de Benner; iii) Ad es una desoxiadenosina; iv) Gm es un nucleósido de guanosina que comprende una sustitución de ribosa 2’-O-metilo (2’-OMe); v) Af es un nucleósido de adenosina que comprende una sustitución de ribosa 2’-fluoro (2’-F); vi) Ge es una guanosina que comprende una sustitución de ribosa 2’-MOE; vii)  denota un enlace internucleósido fosfodiéster (PO); viii) * denota un enlace internucleósido de fosforotioato (PS); y ix) ^ denota un enlace internucleósido de metilfosfonato (MP), en donde la numeración de la posición de nucleósidos es tal que Z es la posición del nucleósido 0, y la numeración del enlace internucleósido es tal que el enlace 5’ desde Z es el enlace número 0, en donde las posiciones de los nucleósidos y las posiciones de los enlaces en el ASO se incrementan positivamente (+) hacia el extremo 5’ y negativamente (-) hacia el extremo 3’. Reivindicación 19: Un ASO de edición de ARN que comprende la SEQ ID Nº 16. Reivindicación 26: Una composición farmacéutica que comprende un ASO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, y un portador farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 27: Un ASO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, para su uso en el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo 1 (MPS 1), preferentemente el síndrome de Hurler causado por una mutación c.1205G>A en el gen IDUA humano. Reivindicación 32: Un método para la desaminación de una adenosina diana presente en una molécula de ARN diana en una célula, en donde la molécula de ARN diana es un pre-ARNm o ARNm de IDUA humano, o una parte del mismo, en donde la adenosina diana es la mutación c.1205G>A en la SEQ ID Nº 135, el método comprende los pasos de: i) poner en contacto la célula con un ASO de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26 en condiciones adecuadas para: - la captación del ASO por la célula; - la hibridación de ASO con la molécula de ARN diana; y - la desaminación de la adenosina diana en la molécula de ARN diana a una inosina por una enzima ADAR mamífera presente de forma natural en la célula; y ii) procesar opcionalmente el pre-ARNm o ARNm celular para determinar la presencia de una inosina en la posición de la adenosina diana en la molécula de ARN diana.